Studio multicentrico di fase 2, in aperto, di ibrutinib nella malattia del trapianto contro l’ospite cronica (cGVHD) dopo fallimento della terapia corticosteroidea


In data 29 giugno 2016, la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia statunitense preposta al controllo di alimenti e farmaci, ha concesso a ibrutinib la designazione di breakthrough therapy per il trattamento di seconda linea o fasi più avanzate nella malattia del trapianto contro l’ospite cronica (chronic graft-versus-host disease, cGVHD), una grave complicanza del trapianto di cellule staminali allogeniche per cui non esistono alternative terapeutiche efficaci dopo fallimento della terapia corticosteroidea. Ibrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) e della chinasi delle cellule T inducibile da IL-2 (IL-2–inducible T-cell kinase, ITK) che in modelli preclinici si è dimostrato in grado di ridurre la gravità della cGVHD [Dubovsky, J Clin Invest 2014].

La richiesta all’FDA è stata supportata dai dati preliminari di uno studio multicentrico di fase 2, in aperto, volto a valutare efficacia e sicurezza di ibrutinib in pazienti con cGVHD non responsivi ai corticosteroidi e i dati finali di tale studio sono stati presentati dal gruppo di David Miklos (Stanford University, Stanford, CA; USA), e colleghi nel corso della sessione Late-Breaking Abstracts del 58° congresso dell’ASH.

I pazienti arruolati (n = 42) avevano ricevuto ≤3 regimi precedenti per cGVHD e presentavano rash eritematoso su >25% della superficie corporea o un mouth score secondo la classificazione dei National Institutes of Health (NIH) >4. L’endpoint primario dello studio era la risposta della cGVHD secondo i criteri di consenso 2005 dell’ NIH. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta sostenuta, la variazione del punteggio sulla scala di Lee per la valutazione dei sintomi della cGVHD, le variazioni nella durata del fabbisogno di corticosteroidi e la sicurezza. Sono stati inoltre valutati gli effetti di ibrutinib sulle vie di segnalazione delle cellule linfoidi e mieloidi e sul profilo citochinico e chemochinico nel plasma.

Ibrutinib è stato somministrato per via orale alla dose raccomandata per la fase 2 di 420 mg/die.

L’età mediana dei pazienti era 56 anni (range, 19-74). La durata mediana della cGVHD prima dell’ingresso nello studio era di 13,7 mesi (range, 1,1-63,2), con un numero mediano di regimi precedenti pari a 2.

A un follow-up mediano di 13,9 mesi, il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) è risultato pari al 67% (risposta completa [complete response, CR], 21%; risposta parziale [partial response, PR], 45%), con risposta sostenuta di ≥20 e ≥32 settimane nel 71% e 48% dei responder, rispettivamente (Figura 1). Complessivamente, 21 responder (75%) hanno utilizzato dosi di corticosteroidi < 0,15 mg/kg/die nel corso dello studio (Figura 2) e 5 hanno potuto interrompere la terapia corticosteroidea. Il punteggio mediano di gravità della cGVHD in base alla valutazione dello sperimentatore è diminuito da 7 al basale (n = 41) a 4 alla settimana 25 (n = 20) e 3 alla settimana 49 (n = 15). I pazienti hanno riferito una riduzione corrispondente del punteggio da 7 al basale (n = 42) a 5 alla settimana 25 (n = 18) e 4 alla settimana 49 (n = 14). Il 43% e 61% dei 28 responder ha presentato un miglioramento del punteggio sulla scala di Lee entro il sesto mese e complessivamente, rispetto all’11% dei 9 non responder. Dei 36 e 12 pazienti con ≥2 e ≥3 organi coinvolti, 20 (56%) e 5 (42%) hanno mostrato una risposta in ≥2 organi e ≥3 organi. L’analisi dei fattori plasmatici solubili associati a infiammazione, fibrosi e cGVHD, inclusi i livelli di CD25 solubile e IP-10, ha dimostrato una riduzione significativa nel tempo in tutti i pazienti (Figura 3).

Gli eventi avversi (adverse events, AE) più comuni sono stati fatigue (57%), diarrea (36%), spasmi muscolari (29%), nausea (26%) e formazione di lividi (24%). Gli AE di grado ≥3 registrati in >3 pazienti includevano polmonite (n = 6), fatigue (n = 5) e diarrea (n = 4). Il 52% dei pazienti ha manifestato AE seri (serious AE, SAE); tra i SAE di grado ≥3, segnalati in 17 pazienti (40%), vi sono stati polmonite (n = 5), shock settico (n = 2) e piressia (n = 2). Sono stati inoltre segnalati due AE con esito fatale (polmonite multilobare e aspergillosi broncopolmonare). Cinque pazienti hanno interrotto la terapia per progressione della cGVHD e 14 per l’insorgenza di AE, tra cui fatigue (n = 3) e polmonite (n = 2). Dodici pazienti (29%) hanno proseguito il trattamento con ibrutinib, per una durata mediana del trattamento variabile da 5,6 a 24,9 mesi.

In conclusione, ibrutinib ha prodotto risposte clinicamente significative e durature nei pazienti con fallimento di almeno una linea terapeutica precedente per cGVHD. Nella maggior parte dei responder è stato possibile ridurre la dose di steroidi fino a un livello minimo accettabile. Le variazioni osservate nei livelli dei biomarcatori supportano un effetto di ibrutinib sulle sottopopolazioni di cellule immunitarie coinvolte nella cGVHD. Gli AE segnalati sono apparsi assimilabili a quelli osservati nell’impiego di ibrutinib per il trattamento delle neoplasie B-cellulari e nei pazienti con cGVHD.

 

Disclosure: D. Miklos ha dichiarato onorari per consulenze, viaggi, finanziamenti per la ricerca da Pharmacyclics, LLC (una società di Abbvie), Kite Pharma, Roche, Novartis, Sanofi Oncology. Per i disclosure dei coautori, si rimanda alla comunicazione originale.

Fonte:
ASH 2016. Session: Late-Breaking Abstracts.Abs #LBA3


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