Leucemia promielocitica acuta e triossido di arsenico: i dati dal French Belgian Swiss APL Group (studio APL 2006)


Nella leucemia promielocitica acuta (LPA), il trattamento convenzionale con acido all-trans retinoico (ATRA) + chemioterapia (CT) a base di antracicline si associa a una bassa frequenza di recidiva, al costo però di alti tassi di mortalità. Dati recenti hanno dimostrato che nella LPA a rischio standard, la combinazione di ATRA e triossido di arsenico (arsenic trioxide, ATO) (senza CT) è (almeno altrettanto efficace e significativamente meno mielotossica rispetto alla terapia classica [Lo Coco et al., NEJM 2014; Burnett et al., Lancet Oncol 2015].

Partendo da tali premesse, tra il 2006 e il 2015 è stato condotto un ampio studio randomizzato (APL2006) che ha coinvolto sia pazienti < 70 anni con LPA ad alto rischio, in cui è stata valutata l’aggiunta di ATO a CT durante il consolidamento; sia pazienti anziani (>70 anni) con LPA a rischio standard, in cui sono state testate efficacia e sicurezza dell’aggiunta di ATO al trattamento di consolidamento con CT a ridotta intensità e ATRA.

I risultati dello studio sono stati presentati al congresso ASH 2016 da Lionel Ades (Hôpital St Louis, Parigi, Francia) per conto del gruppo cooperativo Franco-Belga-Svizzero. Nella parte randomizzata dello studio, i pazienti di età < 70 anni con LPA di nuova diagnosi e GB >10 G/l, dopo induzione con ATRA, idarubicina e citarabina (AraC), sono stati assegnati per il consolidamento a CT (idarubicina e AraC) o CT+ATO (idarubicina, AraC, ATO). Dopo un’analisi ad interim sui primi 81 pazienti (settembre 2010), l’AraC è stata rimossa dal regime di consolidamento nel braccio sperimentale contenente ATO. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS), misurata dal raggiungimento della risposta completa (complete response, CR).

Lo studio ha arruolato un totale di 211 pazienti in 58 centri; di questi, dopo la terapia di induzione, 193 sono stati randomizzati a CT (n = 97) o CT+ATO (n = 96). Sono state osservate 7 recidive di malattia (3 CT vs 4 CT+ATO), per un’incidenza cumulativa di recidiva (cumulative incidence of relapse, CIR) a 5 anni del 2,5% vs 3,9% (p = 0,39), e 9 morti in CR (7,8%, 5,1% e 0% nei gruppi CT, CT con AraC + ATO e CT senza AraC + ATO, rispettivamente; p = 0,04).

La EFS e sopravvivenza globale (overall survival, OS) a 5 anni sono state pari all’89% vs 93% (p = 0,47) e 93% vs 94% (p = 0,56) nei gruppi CT e CT+ATO, rispettivamente. L’omissione di AraC nel braccio CT+ATO dopo l’emendamento del protocollo non ha aumentato la CIR a 5 anni (5,3% e 3,3% con e senza AraC, p = 0,57). Il tempo mediano al raggiungimento di valori di GB >1G/l e di piastrine >50G/l dopo il secondo consolidamento è stato di 22, 25 e 19 giorni (p < 0,0001) e di 24, 26 e 20 giorni (p < 0,0001) nei bracci CT, CT con AraC + ATO e CT senza AraC + ATO, rispettivamente. Analogamente, la durata mediana del ricovero ospedaliero dopo il primo e il secondo consolidamento è stata di 33, 34, 29 giorni (p < 0,0001) e di 31, 32, 28 giorni (p = 0,0005), rispettivamente. In conclusione, lo studio ha dimostrato che in pazienti adulti con LPA ad alto rischio l’aggiunta di ATO al consolidamento con ATRA e CT (con AraC) non riduce ulteriormente il tasso di recidiva e tende a peggiorare la tossicità midollare. D’altra parte, con l’aggiunta di ATO e la rimozione di AraC dal consolidamento, le recidive non aumentano, mentre si osserva una significativa riduzione della mielosoppressione e del numero di decessi in CR.

La porzione non randomizzata dello studio ha invece coinvolto pazienti anziani con LPA a rischio standard, avviati (dopo induzione con ATRA+idarubicina) a un primo consolidamento con idarubicina+ATO, seguito da un secondo consolidamento con ATO e ATRA e da un trattamento di mantenimento di 2 anni con ATRA, 6 mercaptopurina+metotrexato e ATO ogni 3 mesi durante il primo anno. Dopo inclusione di 55 pazienti (settembre 2010), in considerazione dell’alto tasso di decessi in CR (10/51) in assenza di recidive osservabili, l’intensità della CT di consolidamento è stata ridotta a 1 solo giorno di idarubicina durante il primo consolidamento. Anche in questo caso l’endpoint primario era l’EFS dal raggiungimento della CR.

Di seguito vengono riportati i risultati principali dello studio: CR dopo induzione, 92% (n = 113); CIR a 5 anni, 2,9% (senza differenze significative in base al periodo); 14 pazienti deceduti in CR, inclusi 4/62 vs 10/51 reclutati dopo l’emendamento vs prima dell’emendamento (p = 0,045); EFS e OS a 5 anni, 80% entrambe, senza differenze in base al periodo (p = 0,80 e p = 0,71, rispettivamente). Il tempo medio al raggiungimento di valori di GB >1G/l e di piastrine >50G/l dopo il primo consolidamento è stato di 16,2 e 11,9 giorni nel protocollo originale vs 5,6 e 4,0 giorni in quello emendato (p < 0,0001 e p < 0,0001), mentre il secondo consolidamento non si è associato a tossicità midollare. In conclusione, in questa popolazione di pazienti anziani (>70 a) con LPA a rischio standard, l’aggiunta di ATO ha consentito di ridurre la quantità di CT somministrata, senza alcun incremento del tasso di recidiva e con una riduzione statisticamente significativa della mortalità in CR.

 

Disclosure: L. Ades ha dichiarato consulenze, onorari e presenze in qualità di membro di Board of Directors o Advisory Committee e finanziamenti per la ricerca da Celgene, Takeda, Novartis, Astex. Per i disclosure dei coautori, si rimanda alle relative comunicazioni originali.

Fonte:
ASH 2016. Session: 615. Acute Myeloid Leukemia: Commercially Available Therapy, excluding Transplantation: APL and other AML Specific Subsets.Abs #895 e #898


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