Induzione e mantenimento con obinutuzumab prolungano la sopravvivenza libera da progressione in pazienti affetti da linfoma follicolare non precedentemente trattato: risultati principali dello studio randomizzato di fase 3 GALLIUM


L’immunochemioterapia di induzione seguita da una terapia di mantenimento con rituximab (R) rappresenta lo standard di cura per i pazienti affetti da linfoma follicolare (LF) sintomatico in stadio avanzato, associandosi a una sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) mediana di 6-8 anni e a una sopravvivenza mediana di 12-15 anni. Tuttavia, il LF resta una malattia incurabile e la maggior parte dei pazienti manifesta in ultimo una recidiva. In particolare, il 30% dei pazienti ricade entro 3 anni e presenta una prognosi sfavorevole. Obinutuzumab (GA101; GAZYVA/GAZYVARO; G) è un anticorpo monoclonale glico-ingegnerizzato di tipo II diretto contro l’antigene CD20, dotato di attività citotossica diretta e mediata da anticorpi. La molecola presenta un’attività promettente e un profilo di tossicità gestibile quando somministrata in associazione a chemioterapia (CT) a pazienti con recidiva di linfoma non Hodgkin indolente (indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL).

Partendo da tali premesse, Robert Marcus (Kings College Hospital, Londra, Regno Unito) e colleghi di vari paesi (Regno Unito, Giappone, Canada, Australia, Germania, Repubblica Ceca, Svizzera) hanno condotto uno studio internazionale randomizzato di fase 3, in aperto (GALLIUM; NCT01332968), volto a confrontare efficacia e sicurezza di R rispetto a G in associazione a CT, con successivo mantenimento, come trattamento di prima linea nell’iNHL. I risultati della prima analisi ad interim dello studio sono stati presentati nel corso della sessione plenaria del 58° congresso ASH 2016.

Per essere eleggibili allo studio, i pazienti dovevano avere un’età ≥18 anni e presentare un LF (gradi 1-3a) o un linfoma della zona marginale (LZM) naïve alla terapia, con malattia in stadio III/IV o in stadio II con diametro tumorale ≥7 cm; ancora, dovevano avere un performance status (PS) secondo ECOG di 0-2 e soddisfare i criteri GELF per l’avvio del trattamento. I regimi CT (CHOP, CVP o bendamustina [B]) sono stati assegnati in base al centro (LF) o al paziente (LZM). I pazienti, stratificati in funzione del regime CT, del gruppo FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index [indice prognostico internazionale nei linfomi follicolari]) o IPI (indice prognostico internazionale) e della regione geografica, sono stati randomizzati a R 375 mg/m2 g1 di ogni ciclo o G 1000 mg g1, 8, 15 del ciclo 1 e g1 dei cicli successivi, per 8 cicli di 21 giorni (CHOP e CVP) o 6 cicli di 28 giorni (B). I pazienti con risposta completa (complete response, CR) o parziale (partial response, PR) alla fine dell’induzione (end of induction, EOI) secondo i criteri Cheson modificati hanno ricevuto R o G ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione. L’endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore (investigator assessed-PFS, INV-PFS) nei pazienti con LF.

L’analisi di efficacia ad interim (pianificata) è avvenuta dopo 248 eventi di PFS (67% del totale degli eventi richiesti per l’analisi finale) e ha portato il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati a raccomandare l’apertura del cieco. L’efficacia è stata valutata nella popolazione LF intention-to-treat, la sicurezza in tutti i pazienti LF che hanno ricevuto qualsiasi trattamento dello studio.

Le caratteristiche basali dei 1202 pazienti LF analizzati (R-CT, 601; G-CT, 601) erano: età mediana: 59 anni; sesso F: 53,2%; stadio Ann Arbor: I, 1,5%; II, 7,1%; III, 34,9%; IV, 56,5%; FLIPI: 0+1, 21,0%; 2, 37,2%; ≥3, 41,8%; FLIPI-2: 0, 9,1%; 1+2, 50,3%; ≥3, 40,6%. Il regime CT è consistito in B nel 57,1% dei pazienti, CHOP nel 33,1% e CVP nel 9,8%. Gli esiti di efficacia sono illustrati nella Tabella 1. CR e tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) all’EOI sono stati simili per i 2 bracci. Dopo un follow-up mediano di 34,5 mesi, il trattamento con G si è associato a una riduzione del 34% del rischio di progressione (HR: 0,66; IC al 95%: 0,51-0,85; p = 0,001; cfr. anche Figura 1). I risultati basati sulla valutazione dal Comitato di revisione indipendente e quelli delle analisi di sottogruppo sono stati ampiamente coerenti con l’analisi primaria. Al momento dell’analisi, 35 (G-CT; 5,5%) e 46 pazienti (R-CT; 8,7%) erano deceduti (HR per la sopravvivenza complessiva: 0,75; IC al 95%: 0,49-1,17; p = 0,210).

I dati di tossicità sono illustrati nella Tabella 2. La frequenza di eventi avversi (adverse events, AE) di grado 3-5 e di AE seri (serious AE, SAE) è stata maggiore con G-CT rispetto a R-CT (74,6% vs 67,8% e 46,1% vs 39,9%, rispettivamente), mentre quella di AE fatali è stata simile nei 2 bracci (4,0% vs 3,4%). Il 16,3% (G-CT) e 14,2% (R-CT) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’insorgenza di AE.

La conclusione degli Autori è che i dati preliminari dello studio, in particolare la riduzione statisticamente e clinicamente significativa del rischio di progressione, supportano l’impiego di G in associazione a CT come nuovo standard di cura per il trattamento di induzione e mantenimento del LF non precedentemente trattato.

 

Disclosure: R. Marcus ha dichiarato onorari per consulenze e supporti per viaggi da Takeda. Per i disclosure dei coautori, si rimanda alla comunicazione originale.

Fonte:
ASH 2016,Session: Plenary Scientific Session. Abs #6


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