Studio AIEOP-BFM ALL 2000: intensificazione ritardata a intensità ridotta in pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta a rischio standard in base al livello di malattia minima residua


Nell’ambito della sessione plenaria del 58° congresso dell’ASH, Martin Schrappe (Dipartimento di Pediatria del Centro medico universitario Schleswig-Holstein di Kiel, Germania) ha presentato i risultati di uno studio randomizzato condotto in oltre mille pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a rischio standard. Lo studio rientra nel protocollo di fase III noto come AIEOP-BFM ALL 2000, frutto di uno sforzo collaborativo internazionale che ha coinvolto Germania, Austria, Italia e Svizzera, arruolando nel periodo 07/2000-06/2006, 4741 pazienti con LLA di età compresa tra 1 e 17 anni (al riguardo, si vedano: NCT00430118 [BFM] e NCT00613457 [AIEOP]).

Di questi, 1164 hanno partecipato al confronto randomizzato tra due protocolli di seconda intensificazione ritardata, indicati come P-III e P-II (protocollo standard), condotto al fine di dimostrare la non inferiorità di un trattamento a intensità ridotta rispetto alla terapia standard e la possibilità quindi di ridurre l’intensità del trattamento senza compromettere gli esiti di efficacia. P-III ha infatti una durata inferiore rispetto a P-II (29 vs 49 giorni) e prevede una dose di desametasone del 30% inferiore e una dose di vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide del 50% inferiore.

Solo i pazienti definiti come a rischio standard per malattia minima residua (nessuna MRD rilevabile ai giorni 33 e 78 dopo l’avvio della terapia di induzione utilizzando almeno 2 marcatori molecolari con sensibilità ≥10-4) sono stati giudicati idonei per la randomizzazione. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia a 4 anni (4-year disease free survival, 4y-DFS) in base all’analisi per protocollo.

A un follow-up mediano di 8,6 anni, la 4y-DFS è stata del 91,8% (ES 1,1%) e 95,8% (SE 0,8%) per i pazienti trattati con P-III (n = 584) e P-II (n = 579), rispettivamente (p = 0,04), con un limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% per i tassi di DFS pari a -6,4%, ben al di sotto del range di non inferiorità (p relativa alla differenza tra le stime della 4y-DFS: 0,005). L’incidenza cumulativa di recidiva (cumulative incidence of relapse, CIR) a 4 anni è risultata pari al 6,3% (ES 1,0%) e 3,2% (ES 0,7%) per P-III e P-II, rispettivamente (p = 0,09).

A 8 anni, i risultati relativi a DFS, CIR, sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) e incidenza cumulativa (IC) di seconde neoplasie per P-III vs P-II sono stati come indicato di seguito: DFS, 89,2% (ES 1,3%) e 92,3% (ES 1,2%); CIR, 8,7% (ES 1,2) e 6,4% (ES 1,1%); OS, 96,1% (ES 0,8%) e 98,0% (ES 0,6%, p = 0,06); e IC di seconde neoplasie, 1,3% (ES 0,5%) e 0,6% (ES 0,4%). Risultati quasi identici sono emersi dall’analisi intention-to-treat.

L’effetto del trattamento non è apparso significativamente diverso in nessuno dei sottogruppi clinici e biologici analizzati, né nei sottogruppi trattati con i 2 regimi di induzione (DEXA vs PRED), con l’eccezione però dell’età alla diagnosi. Infatti, mentre i tassi di DFS a 4 anni non sono risultati significativamente diversi per i pazienti di età inferiore a 10 anni trattati con P-III rispetto a P-II (90,7% [ES 1,0%] vs 92,5 [ES 1,2]; p = 0,26), i risultati hanno dimostrato per i pazienti di età ≥10 anni una DFS a 4 anni significativamente minore per P-III vs P-II (81,6% [ES 4,0%] vs 90,3 [ES 4,1%]; p = 0,04).

Il pattern di recidiva è stato simile dopo trattamento con P-III e P-II, così come l’incidenza di morte in remissione (0,9% [SE 0,4%] e 0,7% [SE 0,3%]). Il tasso di infezioni di grado III/IV, utilizzato come indicatore di tossicità di rilievo, è apparso essenzialmente identico per i due protocolli.

Gli Autori hanno concluso che in questa popolazione di pazienti a prognosi favorevole (risposta MRD completa al giorno 33), il tentativo di ridurre il carico di chemioterapia mediante intensificazione ritardata e intensità ridotta, ottenuta sostituendo il tradizionale protocollo BMF II con il protocollo III, non ha avuto successo, data l’evidenza di più alti tassi di recidiva nei pazienti del braccio sperimentale.

Gli Autori hanno sottolineato inoltre come i risultati del loro studio (AIEOP-BMF ALL 2000) siano sovrapponibili nel confronto indiretto con lo studio DCOG 11 [cfr. Pieters et al., JCO 2016] sia come tassi di DFS a 5 anni (91% e 93%) che come tassi di CIR (8% e 6%) Gli sperimentatori del DCOG hanno giudicato i risultati del loro studio non randomizzato sufficienti a dimostrare la fattibilità di un approccio di trattamento a intensità ridotta in pazienti MRD-negativi, senza compromissione degli esiti di sopravvivenza. “I nostri dati – ha affermato invece Martin Schrappe – ribadiscono l’importanza di condurre studi con disegno adeguato e potenza statistica sufficiente per una valutazione prospettica di questa strategia terapeutica nella LLA pediatrica”.

 

Disclosure: M. Schrappe ha indicato l’assenza di potenziali conflitti di interesse. Per i disclosure dei coautori, si rimanda alla comunicazione originale.

Fonte:
ASH 2016.Session: Plenary Scientific Session. Abs #4


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