Sicurezza ed efficacia di venetoclax più citarabina a basse dosi in pazienti con leucemia mieloide acuta naïve al trattamento di età ?65 anni


Nell’ambito della sessione sulle nuove terapie per la leucemia mieloide acuta (LMA) al 58° congresso dell’ASH Andrew Wei (Australian Centre for Blood Diseases, Alfred Hospital and Monash University, Melbourne, Australia) e colleghi hanno presentato i dati di sicurezza ed efficacia di uno studio di fase 1/2 con venotoclax – un inibitore selettivo di BCL-2 che si è dimostrato attivo come agente singolo in pazienti con LMA recidivante e refrattaria [Konopleva et al., ASH 2014], in combinazione con citarabina a basse dosi (low-dose cytarabine, LDAC) per il trattamento di soggetti con LMA naïve alla terapia, di età ≥65 anni e non idonei a una chemioterapia intensiva di induzione (NCT02287233).

I pazienti erano dunque ritenuti idonei a partecipare allo studio se “non fit” per un trattamento chemioterapico intensivo; dovevano inoltre presentare un performance status ECOG di 0-2 e una funzione epatica e renale adeguata. Erano esclusi i soggetti già trattati con citarabina per una patologia mieloide preesistente, i pazienti con leucemia acuta promielocitica, oppure con coinvolgimento attivo del SNC. Venetoclax è stato somministrato nei giorni 2-28 del ciclo 1 e 1-28 dei cicli successivi alla dose raccomandata per la fase 2 per l’associazione con LDAC, ovvero 600 mg/die per via orale [Lin et al., ASCO 2016 (ASCO 2016 [abs 7007)]. LDAC 20 mg/m2/die è stata somministrata s.c. nei giorni 1-10 in cicli di 4 settimane. Al fine di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale (SLT) i pazienti sono stati ricoverati e sottoposti a profilassi a partire da 48 ore prima dell’avvio di venetoclax al ciclo 1.

Alla data del 15 dicembre 2015, lo studio aveva arruolato 20 pazienti (8 nella fase 1 di incremento progressivo della dose e 12 nella fase di espansione). L’età mediana era 74 anni (range, 66-87). Il 40% dei pazienti presentava una patologia ematologica preesistente. La durata mediana del trattamento con venetoclax è stata di 147,5 giorni (range, 8-455).

Le esposizioni a venetoclax e LDAC non sono risultate influenzarsi reciprocamente. In particolare, le esposizioni a venetoclax il giorno 10 del ciclo 1 (con LDAC) rispetto al giorno 18 dello stesso ciclo (venetoclax da solo) sono state paragonabili, con valori medi (± DS) di Cmax (mcg/ml/mg) e area sotto la curva nelle 24 ore (24-h area under the curve, AUC24) (mcg*hr/ml) pari a 2,04 ± 1,45 vs 2,92 ± 2,15 e di 33,3 ± 27,5 vs 46,1 ± 36,8, rispettivamente. Analogamente, la co-somministrazione di venetoclax non ha influenzato significativamente le esposizioni a LDAC, con valori medi (± DS) di Cmax (ng/ml) e AUCinf (ng*hr/ml) il giorno 1 del ciclo 1 (LDAC da sola) rispetto al giorno 10 del ciclo 1 (con venetoclax) di 158,89 ± 79,08 vs 166,49 ± 32,06 e 170,64 ± 102,86 vs 246,51 ± 93,41, rispettivamente.

Il profilo di sicurezza è apparso accettabile. Gli eventi avversi di grado 3/4 con frequenza ≥10% (citopenia esclusa) sono stati: neutropenia febbrile (35%), ipertensione (20%), ipofosfatemia (20%), inappetenza, iperbilirubinemia, iponatriemia, ipossia, ipotensione, polmonite, sepsi, sincope, infezione delle vie urinarie e vomito (tutti con frequenza del 10%). Non sono stati osservati eventi di SLT.

Il 75% dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva (remissione completa [complete remission, CR] + CR con recupero midollare incompleto [CR with incomplete marrow recovery, CRi] + remissione parziale [partial remission, PR]), con un tempo mediano al raggiungimento della miglior risposta pari a 30 giorni (range, 23-169). Di questi, 14/20 hanno presentato CR + CRi; tutti e 14 appartenevano a un sottogruppo di 18 pazienti senza una diagnosi precedente di neoplasia mieloproliferativa (myeloproliferative neoplasm, MPN) precedente. L’84% (16/19) dei pazienti con disponibilità dei relativi dati ha ottenuto una riduzione della percentuale di blasti midollari al di sotto del 5%. La sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) stimata a 12 mesi è stata pari al 74,7% (IC al 95%, 49,4-88,6) per tutti i pazienti e all’86,7% (IC al 95%, 56,4-96,5) per i responder (cfr. Figura 1 per la curva di Kaplan-Meier dell’OS dei responder vs i non responder). La Tabella 1 riassume i tassi di risposta complessiva e le stime dell’OS a 12 mesi per i pazienti sottoposti o meno a trattamento precedente con agente ipometilante e con o senza MPN. Solo 2/14 pazienti con CR/CRi sono deceduti, per progressione di malattia in 1 caso e insufficienza epatica acuta nell’altro caso.

Sulla base di tali dati, gli Autori hanno concluso che venetoclax + LDAC presenta un profilo farmacocinetico e di sicurezza accettabile in pazienti con LMA di età ≥65 anni, non precedentemente trattati e non idonei a un trattamento di induzione intensivo con antracicline. La maggior parte dei pazienti ha ottenuto una remissione clinica e l’OS mediana non è stata raggiunta. I soggetti responder hanno presentato una sopravvivenza migliore rispetto ai non responder, a suggerire che il miglioramento è presumibilmente ascrivibile al trattamento con venetoclax + LDAC.

 

Disclosure: A. Wei ha dichiarato onorari e finanziamenti per la ricerca da Novartis. Per i disclosure dei coautori, si rimanda alla comunicazione originale.

Fonte:
ASH 201. Session: 616. Acute Myeloid Leukemia: Novel Therapy, excluding Transplantation: Novel Agents in AML Therapy 6. Abs #102

 


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