Deficit di SLC30A10: una nuova causa di policitemia e deficit di epcidina


Ferro e manganese sono entrambi componenti essenziali della dieta, nonché, se presenti in eccesso, sostanze potenzialmente tossiche per l’organismo. I meccanismi di trasporto dei due metalli presentano ampie sovrapposizioni e la carenza di ferro può associarsi a eccesso di manganese a causa di una sovraespressione dei meccanismi di assorbimento del ferro stesso, che si riflette sull’assorbimento di altri metalli bivalenti. Mentre i livelli di ferro sono regolati prevalentemente dall’apporto dietetico, quelli del manganese dipendono da un equilibrio tra assorbimento ed escrezione epato-biliare. Come per il ferro, anche l’eccesso di manganese può essere acquisito (ne sono esempi il manganismo, una sindrome neurologica con manifestazioni simili a quelle del morbo di Parkinson, legata all’esposizione professionale a fumi e polveri; l’eccesso di manganese osservabile nei pazienti sottoposti a nutrizione parenterale totale e con epatopatia cronica; o, come già menzionato, quello riscontrabile in presenza di carenza di ferro) (Figura 1).

L’esistenza di forme ereditarie di eccesso del manganese è stata segnalata solo di recente, nel 2012 (Quadri et al., Am J Hum Genet 2012; Tuschl et al. GeneReviews 2012), quando due gruppi indipendenti hanno pubblicato case report di pazienti con eccesso di manganese associato a parkinsonismo, epatopatia e policitemia, nonché al deficit di un trasportatore dello zinco, SLC30A10 (Figura 1).

Al fine di esplorare la relazione tra il deficit di SLC30A10, l’eccesso di manganese e i quadri clinici sopra descritti, in particolare la policitemia, Thomas Bartnikas (Department of Pathology and Laboratory Medicine della Brown University, Providence, USA) e colleghi hanno generato topi deficienti per SLC30A10, elaborando poi – sulla base dei dati ottenuti – un ipotetico modello multistep in grado di spiegare le intime connessioni esistenti tra il metabolismo dei due metalli, manganese e ferro.

Il modello, ancora preliminare, è stato illustrato durante la sessione “Regulation of Iron Metabolism: The Role of Iron in Erythropoiesis” del 58° congresso dell’ASH.

I topi deficienti per SLC30A10 hanno sviluppato un quadro clinico-laboratoristico sovrapponibile a quello osservato nei casi sopra descritti, con grave accumulo di manganese, soprattutto a livello epatico e cerebrale, deficit neurologici motori e policitemia. Sulla base di quest’ultimo riscontro, gli Autori hanno ulteriormente valutato l’omeostasi del ferro, dimostrando un netto incremento (di circa 2 volte) dei livelli del metallo in tutti i tessuti (milza esclusa) rispetto ai topi wild-type, nonché una riduzione significativa dei livelli di epcidina e ferritina.

Mediante reazione polimerasica a catena, sono stati poi valutati i livelli di eritropoietina nel fegato e nel rene. Epo è risultata rilevabile nel fegato e non rilevabile nel rene dei topi mutati e, viceversa, non rilevabile nel fegato e rilevabile nel rene dei topi wild-type. Tali dati suggeriscono che l’eccesso di manganese porti a un aumento dell’espressione epatica di Epo, con conseguente policitemia e inibizione della produzione renale dell’ormone. Dal momento che quello per Epo è un classico gene responsivo all’ipossia, è stata confrontata l’espressione di una serie di geni analoghi – normalizzata rispetto al controllo Actb – nel topo wild-type e mutato. I livelli di Hk2, Car9 e Gapdh sono apparsi tutti significativamente più alti nel topo knock-out per SLC30A10.

Riassumendo (Figura 2), il deficit di SLC30A10 è responsabile di una sovraregolazione del gene per Epo e di altri geni responsivi all’ipossia. L’aumento dei livelli di Epo determina policitemia, con incremento della massa cellulare eritrocitaria e, conseguentemente, dei livelli di eritroferrone, il cosiddetto “regolatore eritroide” dell’assorbimento del ferro [Ganz T, ASH 2014, E. Donnall Thomas Lecture “Iron, Erythropoiesis, and Host Defense: A Ménage à Trois”. Si vedano anche: Kautz et al., Nat Genet. 2014; Kautz et al., Blood. 2014; e Kautz et al., Blood. 2014] che agisce tra l’altro mediando la soppressione della produzione di epcidina. La riduzione dei livelli di epcidina, ormone peptidico epatico che regola l’assorbimento intestinale, le concentrazioni plasmatiche e la distribuzione tissutale del ferro attraverso la degradazione del suo recettore, la ferroportina, si traduce a sua volta in un aumento dei livelli del recettore stesso. La ferroportina esporta il ferro nel plasma dagli enterociti responsabili del suo assorbimento, dai macrofagi che lo riciclano a partire da eritrociti senescenti e dagli epatociti responsabili del suo immagazzinamento. L’eccesso di ferro è probabilmente consumato a livello eritrocitario e gli Autori ipotizzano che si associ piuttosto a un deficit del metallo a livello tissutale, ipotesi che spiegherebbe l’ipoferritinemia osservata nel modello murino.

In conclusione, il gruppo di Bartnikas ha elaborato un modello elegante, sebbene ancora in fase di verifica, in grado di spiegare il quadro clinico-laboratoristico delle forme acquisite di sovraccarico di manganese, nonché di spiegare le ampie e complesse sovrapposizioni esistenti tra il metabolismo del manganese e quello del ferro.

 

Disclosure: T. Bartnikas ha dichiarato l’assenza di potenziali conflitti di interesse.

Fonte:
ASH 2016. Session: 102. Regulation of Iron Metabolism: The Role of Iron in Erythropoiesis. Abs #78


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